根据哥伦比亚大学医学中心的研究人员一项新的研究发现，突变的总体数量和性质影响个体患上精神分裂症的风险以及其严重程度，而不是任何单一突变影响的结果。这一发现可能对精神分裂症的早期发现和治疗具有重要意义。相关文章发表于2014年5月21日的《Neuron》(神经元)杂志上。

精神病学教授Maria Karayiorgou博士和生理学，细胞生物物理学和神经科学教授Joseph Gogos博士和他们的团队，测序231个精神分裂患者和他们的没有受到影响的父母的 “外显子组”(编码蛋白质的人类基因组区域)。利用这些数据，他们证实精神分裂由于几个基因集体损坏造成的。

“这项研究有助于定义，解释一些精神分裂症的遗传和临床表现的特定遗传机制，” 纽约州精神病学研究所的Karayiorgou博士说。“受损的基因从健康父母那里继承的积累导致不仅会发展为精神分裂，而且也可能会发展为这种疾病更严重的形式的更高风险。”

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其中患者会出现幻觉，妄想，情感淡漠和认知困难。这种疾病是比较常见的，大约100人就有一个人会受到影响，而且如果一个家庭成员患有这种疾病，会增加患上精神分裂症的风险。以前的研究主要集中于寻找可能引发精神分裂症的单个基因。新的高通量dna测序技术的可用性有助于为这种疾病提供一个更全面的方法。

研究人员比较了测序数据，以寻找遗传差异和识别新的功能丧失的基因突变——在没有继承自患者父母的精神分裂症的情况下，这种现象是罕见的，但对普通基因功能有着更严重的影响。他们在不同的染色体上的多种基因发现过多的这种突变。

使用相同的测序数据，研究人员还研究了什么类型的突变通常通过精神分裂症患者的父母遗传给他们。事实证明，许多这些突变都是“丧失功能的”类型。还发现这些突变更频繁地发生在低耐受性的基因中。

“这些突变是对查明涉及精神分裂症的基因的重要路标， ” Karayiorgou博士说。

接着，研究人员更深入研究测序数据，试图确定参与精神分裂症的干扰基因的生物学功能。他们核实一个叫做SETD1A基因的两个关键损坏的突变，这表明该基因对病情有着重要的影响。

SETD1A参与调控染色质修饰过程。染色质是一种分子装置，将DNA打包成一个更小的体积，因此它可以放入细胞和身体如何调节基因表达。因此，染色质修饰是细胞活性的关键。

这一发现与积累的证据相符合，表明损伤染色质调控基因是各种精神病和神经性疾病的一个共同特征。通过将这个突变数据和精神分裂症相关的研究结合，研究人员发现，“染色质调控”是损坏基因突变的最常见的描述。

“这一发现的临床意义是通过参与染色质调控，以此来确定孩子患上精神分裂症及其他神经发育障碍的危险基因突变的数量和严重程度的可能性， ” Gogos博士说。 “探索如何扭转染色质修饰的改变和恢复基因的表达可能是有效的治疗途径。

在进一步的测序研究中，研究人员希望能够确定和描述更多的可能在精神分裂症中发挥作用的基因，，并阐明基因的共同的生物学功能。

原文摘要：

Loss-of-Function Variants in Schizophrenia Risk and SETD1A as a Candidate Susceptibility Gene

Atsushi Takata, Bin Xu, Iuliana Ionita-Laza, J. Louw Roos, Joseph A. Gogos, Maria Karayiorgou

Loss-of-function (LOF) (i.e., nonsense, splice site, and frameshift) variants that lead to disruption of gene function are likely to contribute to the etiology of neuropsychiatric disorders. Here, we perform a systematic investigation of the role of both de novo and inherited LOF variants in schizophrenia using exome sequencing data from 231 case and 34 control trios. We identify two de novo LOF variants in the SETD1A gene, which encodes a subunit of histone methyltransferase, a finding unlikely to have occurred by chance, and provide evidence for a more general role of chromatin regulators in schizophrenia risk. Transmission pattern analyses reveal that LOF variants are more likely to be transmitted to affected individuals than controls. This is especially true for private LOF variants in genes intolerant to functional genetic variation. These findings highlight the contribution of LOF mutations to the genetic architecture of schizophrenia and provide important insights into disease pathogenesis.

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