在耐药菌频繁活跃的当下，已严重依赖于抗生素的人类，比任何时候都更迫切需要新型抗生素，而企业生存逐利的本能，却使产业链最前端开始被迫丢弃制药工业的基石。

作为建国初期西南首家国家定点的抗生素原料药生产厂，四川制药股份有限公司（以下简称四川制药）可能从来没有想过会有被大东家抛手的一天，尽管对西南联交所这样的产权交易中心来说，像成都工业投资集团有限公司（以下简称成都工投）这样来转手旗下亏损资产的案子，如今早已屡见不鲜。

有着辉煌历史的四川制药，始建于1958年，1992年该公司的盐酸四环素就通过了美国FDA认证，1993年起经过多次改制变身股份有限公司；1993~1996年，公司主营收入均超过2亿元，为四川医药行业中的巨头。1996年12月，四川制药跻身资本市场，成为四川最早上市的医药企业。

或许是为了保留川属第一抗生素品牌的地位，成都工投对受让一方提出了一个自己都没有完成的任务：“未来5年内向四川制药新增投入不少于5亿元的现金或其他优质资产，使企业年增长率不低于30%，最终使四川制药年产值达到20亿元。”

以2.55亿元购进一个有20亿元产值潜力的企业，从简单的数学逻辑上看，怎么都是一笔划算的买卖。但同样的数据，却解释不清为何这个极具潜力的川属抗生素生产巨头，如今会落得亏损转让的境地。

这恐怕还得从抗生素产业的“阿喀琉斯之踵”说起。

“英雄”的致命缺点

事实上，在诞生后的近百年时间里，凝结了数代科学家心血的抗生素，对于治疗各种细菌感染或致病微生物感染有着近乎于摧枯拉朽的攻击力，成功终结了诸如败血症、肺炎、结核病等疾病对人类的致命威胁，为守护人类健康作出了巨大贡献，也由此成了万能的“阿喀琉斯”。

有统计资料显示，今天人类寿命较上世纪初延长了近20年之多，其中约有10年是得益于抗生素的广泛使用。从1910年德国医生埃尔利希成功配制出“艾尔希利606”，到1932年德国细菌学家兼药物学家多马克成功研制出“百浪多息”；从1941年青霉素真正开启了抗生素时代，到1943年美国生物化学博士瓦瑟曼分离出链霉素，从而征服了结核病。之后的60多年不断有新抗生素问世，被科学家称为“淘菌时代”。

20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。到2005年，抗生素家族成员已经增加到133位，它们是人类同死神抗争的一大武器，令20世纪的疾病谱发生了天翻地覆的变化。

然而，在人们不断从微生物次级代谢产物中找到众多有效的抗生素，并由此开发出半合成抗生素后，“阿喀琉斯之踵”也开始显现。

从上世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。进入新世纪后，这一趋势变得更加明显。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。另一个原因，则是新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的速度，导致研制的利润大不如前，制药公司缺乏热情。

在最初上市的20年里，青霉素的疗效无与伦比，给当时的制药公司带来了大量的利润。但今天一种新型抗生素问世，甚至不到几个月，就会出现耐药细菌。

在科学家为寻找新的抗生素绞尽脑汁的同时，细菌们变异出了能分解抗生素的功能。其实细菌在接触抗生素之前，就已存在具有耐药性的个体。而抗生素的使用，实际上是帮助细菌进行了一次自然选择。

耐药接踵而至

在绝大多数普通细菌被杀死的时候，少数具有耐药性的细菌却可以存活下来，并大量繁殖。除了现在热议的NDM-1，历史上最著名的一种超级细菌当属耐甲氧西林金黄色葡萄球菌了（简称MRSA）。MRSA最早出现的地方，就是重症监护病房。究其原因，是因为这里是使用抗生素频率和强度最大的地方。

抗生素使用剂量越来越大，失效的抗生素越来越多，相对的超级细菌也变得越来越多：NDM-1、产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌等。抗生素的过度使用使人类面临今天的尴尬境地。2000年，在题为《克服抗菌素耐药性》的关于传染病系列的报告中，世卫组织前总干事格罗·哈莱姆·布伦特兰博士把抗菌素耐药性增多称为一项全球危机。同一年，辉瑞公司的利奈唑烷获准上市，在医学界引起轰动。因为它是世界上第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，被寄予厚望。但仅仅不到1年，就出现了肠球菌对利奈唑烷耐药的报道，迫使人们再次正视抗菌药的“阿喀琉斯之踵”。

有研究表明，抗生素的一个副作用是会产生和发展有抗药性的菌种。某些抗生素比其他抗生素更容易诱发细菌产生抗体，而有些细菌对这些抗生素又特别敏感。事实上，细菌的抗体甚至是可以传递的，不但在同种细菌中抗体可以从这一代传给下一代，有时在不同种的细菌中也会传递抗体。

亨利·西蒙斯和鲍尔·斯脱利在《美国医学联合会月刊》也表达了对目前过度使用和滥用抗生素的担忧。他指出，抗生素目前已被作为最普通的药物用于临床治疗，大约15％~20％的处方中有抗生素药。他们发现有些处方中用抗生素是多余的。有不少处方中开抗生素只不过是用于预防细菌感染。

据1995~2007年疾病分类调查显示，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性疾病占全部疾病的18%~21%，也就是说，80%以上的治疗属于抗生素滥用，每年有8万人因此死亡。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。调查显示，在中国的住院患者中，抗生素的使用率达到70%，外科患者更是几乎人人使用，比例高达97%。

中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，人均年消费量138克左右（美国仅13克）。据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国1年就多花费7亿多元人民币。

“超级细菌的出现与抗生素滥用确有一定因果关系，我国是世界上滥用抗生素情况最严重的国家之一，已成为一个社会问题，十分严峻。”中国疾病预防控制中心传染病预防控制所所长徐建国表示。

疲态的研发

为了扭转滥用抗菌素的现状，世卫组织将今年的世界卫生日主题定为“抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。同时拟年内推出6项政策，包括与社会多方合作并制定国家计划、加强监测和实验室能力、确保有质量保证的基本药物的连续可及、减少抗菌素在食用动物中的使用、强化感染预防与控制、支持创新和研发新工具等。与此同时，卫生部也把抗菌素药品的使用作为考核医院政绩和工作的重要指标，并将组织全国性的督导行为，对于违纪违规的医院、医生采取严厉措施。如果有些医疗机构不执行卫生部相关规定，可能被降级。

不仅如此，在最近卫生部对各医疗机构要求的抗菌药物临床应用专项整治前，一些省区在基本药物目录增补时已明确规定抗生素不在增补范围内。眼下，终端用药市场的敏感变化已经开始倒逼产业上游，催促生产企业尽快摆脱单一的抗生素生产结构，这也几乎是目前大多数抗生素生产厂家不约而同的选择。

据华北制药总经理刘寿文介绍，华药作为中国建国以后重点建设的第一个制药企业，1953年开始筹建，与四川制药几乎同于1958年投产，建厂初期也以原料生产为主，当时全国仅华药一家生产青霉素。但随着企业的生存发展，华北制药通过改革和创新，从上世纪90年代中期到现在，其产品结构已经由原来单一的抗生素扩展到抗生素、维生素及营养保健品、生物农兽药、现代生物制药和成品药等五大门类品种，从由过去单一的抗生素制药厂变成目前综合性大规模的制药企业。

对曾经辉煌的四川制药来说，在亏损后才认识到这一点，可能已经有点迟了。四川制药相关人士承认，公司目前业绩并不佳，近年来亏损巨大，2010年的净利润为-5523万元，2010年底总负债达1.49亿元，主要生产产品仍为四环素系列、青霉素系列等抗生素产品。或许缘于产品结构造成的经营性缺陷一时无法消解，我们遗憾地看到，在挂牌近一个月的时间里，四川制药迟迟无人问津。

而相较于抗生素企业的经营难题，抗生素更大的危机亦正在显现——如今，研发界已经开始对寻找新的抗生素表现出气馁，因为一只新抗生素从研发到上市至少需要10年，投资10亿美元左右。尽管细菌感染比癌症和心脏病常见得多，但抗生素能带来的利润却相对较少，一些大型制药公司开始纷纷把研发重点转向利润更丰厚的抗癌药物和艾滋病药物上。

现实是，在耐药菌开始频繁活跃的当下，已经严重依赖于抗生素的人类，比任何时候都更迫切地需要新型抗生素，而企业生存逐利的本能，使产业链最前端被迫丢弃制药工业的基石，抗生素与耐药菌之间由此形成新的不对等博弈，令我们对旧日病菌肆虐的梦魇卷土重来的担心正日益加剧。

相较于抗生素企业的经营难题，抗生素更大的危机亦正在显现——如今，研发界已经开始对寻找新的抗生素表现出气馁，因为一只新抗生素从研发到上市至少需要10年，投资10亿美元左右。

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